La cattedrale fu edificata nel 1122 sulle rovine della precedente chiesa di Santa Giustina, distrutta da un sisma nel 1117.
La facciata a capanna è suddivisa in tre parti da due semicolonne che ingentiliscono e slanciano la struttura. I portali di ingresso del duomo, dotati di eleganti protiri, sono decorati con sculture riconducibili alla scuola di Niccolò e a quella di Wiligelmo. Una galleria di archetti pensili percorre la facciata e le navate laterali, mentre quella centrale è illuminata da grandi monofore a sesto acuto.
Il campanile fu costruito un secolo più tardi e nel 1341 il "magister lignaminis et petre" Pietro Vago innalzò la guglia sulla quale fu collocato un angelo bronzeo, considerato il simbolo della città e definito affettuosamente "Angil dal Dom".
Sotto la cella campanaria fu installata, per volere di Ludovico il Moro, una gabbia (oggi ancora visibile) per rinchiudervi i responsabili di reati contro la Chiesa e lo Stato. Non vi sono però documenti che attestano il suo utilizzo. Sull’abside che si affaccia su via Vescovado si apre una splendida finestra decorata con sculture (XII secolo circa) raffiguranti, nella sezione superiore l’Annunciazione e nella sezione inferiore due profeti.
L’interno, a croce latina, è diviso in tre navate da poderosi pilastri lobati. Sul primo pilastro a destra è raffigurata ad affresco la "Madonna delle Grazie" (1400 circa) considerata dai piacentini come immagine miracolosa. Sugli altri pilastri sono scolpite le formelle delle corporazioni piacentine del XII secolo, dette paratici, che finanziarono la costruzione della cattedrale.
Nel punto di intersezione tra la navata centrale ed il transetto si inserisce il poderoso tiburio ottagonale affrescato con figure di profeti da Pier Francesco Mazzuchelli detto il Morazzone (1626) e, dopo la sua morte, da Giovan Francesco Barbieri detto il Guercino (1627), grazie al patrocinio del cardinale Odoardo Farnese. Nella parte sinistra del transetto è conservata la vasca battesimale del precedente edificio paleocristiano, insieme a un dipinto raffigurante San Girolamo, opera del pittore bolognese Guido Reni è un piccolo polittico dipinto con scene bibliche da Serafino dei Serafini. Sulle parete del transetto a sinistra è affrescato un gigantesco San Cristoforo ascrivibile al XIII secolo.
Dietro l’altare maggiore è situato un polittico di legno policromo opera di Antonio Burlengo e Bartolomeo da Groppallo (1476). Sempre nel presbiterio si segnalano gli affreschi realizzati tra il 1605 e il 1609 da Camillo Procaccini - a cui si deve anche la pala d'altare raffigurante il Transito di Maria Vergine (oggi collocata sulla controfacciata) - e da Ludovico Carracci.
La cripta, che conserva le reliquie di Santa Giustina, presenta delle splendide colonne con capitello, molte delle quali sono però frutto di restauro ottocentesco e novecentesco. Vi si conservano anche tracce di affreschi un po' ovunque, ascrivibili al XV secolo.